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Ghost Ghirls segue as aventuras cômicas de Angelica Byers (Maria Blasucci) e Heidi Button (Amanda Lund), duas jovens caça-fantasmas tentando resolver os mistérios por trás dos fenômenos paranormais.
Todo episódio conta com a participação de convidados especiais, como Jack Black, Dave Grohl, Val Kilmer, Bob Odenkirk, Molly Shannon, Jason Ritter, entre outros.