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Em cada episódio de "Penn & Teller Tell a Lie", a dupla de comédia-mágica faz várias (até sete) afirmações ultrajantes, como uma faca de manteiga pode parar uma bala em alta velocidade, que são apoiadas por evidências científicas - a maioria das quais são, surpreendentemente, verdadeiras. Mas uma das alegações é uma mentira. E cabe aos telespectadores, em um formato interativo, determinar qual das histórias da dupla é falsa. Os espectadores são solicitados ao longo do programa a utilizar os aplicativos online e móveis do programa para votar e, no final de cada episódio, os resultados ao vivo da votação do público doméstico são revelados.